マシャド・ジョセフ病モデルラットにおいて、対立遺伝子特異的な変異アタキシン３RNAの発現を抑制することで、神経細胞を保護することができる
ポルトガルのコインブラ大学神経科学・細胞生物学センターのルイス助教授らの研究（2008年10月に発表された、レンチウイルスベクターを用いた脊髄小脳変性症の遺伝子治療に関する論文）Plos One, 3, e3341 (2008)

　マシャド・ジョセフ病は遺伝性脊髄小脳変性症3型で、世界で最も多い遺伝性のタイプです。原因遺伝子はMJD1遺伝子で、この遺伝子（設計図）からアタキシン３というたんぱく質が作られます。MJD1遺伝子は患者だけでなくすべての人がもっているのですが、患者ではこの遺伝子に異常があります。


　私たちは、両親から一つずつMJD1遺伝子を受け継ぎます。すなわち２つのMJD1遺伝子をもっているわけですが、患者ではどちらか一方に異常があります。その結果、患者では正常なアタキシン３と異常なアタキシン３が作られるわけです。異常なアタキシン３が神経細胞にダメージを与え、やがて神経細胞は死んでしまいます。したがって、異常なアタキシン３を無くすことができれば病気が治ると考えられます。


　MJD1遺伝子の情報はメッセンジャーRNAに写し取られ、その情報に基づいてたんぱく質（アタキシン３）が作られます。RNA干渉法という方法を用いると、MJD1遺伝子から写し取られたRNAだけを壊すことができます。そうすると、アタキシン３が産生されなくなります。この方法は今から5年ほど前にDavidson教授らにより報告されていました。ただこの方法の欠点は、異常なMJD1遺伝子のRNAだけでなく、正常なMJD1遺伝子のRNAも壊されることで、その結果として、正常、異常関係なくアタキシン３が作られなくなります。アタキシン３は細胞内のいらないたんぱく質の分解を助ける役割をもつので、なくなってしまうと困るわけです。


　今回、ルイス助教授らは、異常なMJD1遺伝子のRNAだけを壊す方法を開発しました。この新しい方法を使うと異常なアタキシン３だけが細胞内からなくなり、正常なアタキシン３は影響をうけないのです（原理の詳細は専門的すぎるので省略します）。


　ただこの方法を使えるのはマシャド・ジョセフ病患者の約70％だけです。この方法は患者の異常なMJD1遺伝子にだけある特徴を利用するのですが、30％の患者のMJD1遺伝子にはその特徴がないからです。


　ルイス助教授らのRNA干渉法には、我々が使っているのと同じレンチウイルスベクターを用いています。アメリカのDavidson教授をはじめ、アメリカの多くの研究者がアデノ随伴ウイルスベクターを用いていますが、ヨーロッパではレンチウイルスベクターが好まれるようです。ルイス助教授とは一昨年、昨年とアメリカの学会で会って話をしていますが、そのときは今回の話は出ませんでした。今回の方法がいつ頃臨床応用されるのかはわかりませんが、研究は着実に進んでいるようです。


平井(2009/03/10)